La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive principalement associée à un déclin cognitif. Le vieillissement représente un facteur de risque majeur, sinon le plus important, de développer la MA. Des preuves convergentes provenant à la fois de cohortes à risque génétique et de personnes âgées cliniquement normales suggèrent que le processus physiopathologique de la MA commence des années, voire des décennies, avant le diagnostic de démence clinique. Outre les altérations affectant le cerveau, des preuves croissantes suggèrent la présence de comorbidités gastro-intestinales (GI) telles que la constipation et la diarrhée dans la MA, dont le processus physiopathologique sous-jacent reste inconnu. Le système nerveux entérique (SNE) est le système nerveux intrinsèque du tractus gastro-intestinal avec des neurones organisés en microcircuits permettant la modulation des fonctions GI par divers neuromédiateurs et facteurs neurotrophiques. Nous avons récemment montré que le facteur neurotrophique EphB2, une molécule clé régulant la connectivité/plasticité des neurones dans le système nerveux central, régule également la connectivité et l'activité des neurones du SNE par le contrôle des protéines associées aux synapses. En outre, des altérations du SNE et des dysfonctionnements gastro-intestinaux, allant de la perte de neurones à la dysmotilité intestinale en passant par des modifications de l'expression des neuromédiateurs, ont été signalées dans des modèles animaux de la MA. En outre, des dépôts du peptide amyloïde-β (Aβ), notamment des formes d’Aβ1-40 et d'Aβ1-42 (long de 40 ou 42 résidus) principalement impliquées dans la formation des plaques amyloïdes, sa protéine précurseur βAPP ont également été observés dans l'intestin des patients atteints de MA.
Ainsi, notre recherche se concentre sur l'axe intestin-cerveau avec un intérêt particulier pour l'intestin comme site précoce potentiel de la pathologie Aβ et des altérations de la connectivité neuronale entérique et des conséquences fonctionnelles dans la MA.

L’importance de l’intestin est aussi démontrée par la contribution du microbiote dans la MA. En effet il existe une dysbiose du microbiote intestinal décrit aussi bien chez les modèles précliniques que chez les patients atteints de la MA. Cette dysbiose du microbiote intestinal qui privilégie la prédominance de bactéries pro-inflammatoires qui promeut l’inflammation, mais aussi d’une altération de métabolites bénéfiques qui peuvent moduler à la baisse les niveaux de l’Aβ. Néanmoins, la capacité des métabolites bactériens à prévenir les dysfonctionnements gastro-intestinaux et/ou le déclin cognitif dans la pathologie de la MA et leur mode d'action restent largement inconnus.

De plus en plus d’évidence suggèrent que la dysbiose intestinale contribue à la MA et que le microbiote représente une cible et/ou un outil thérapeutique potentiel centré sur les souches bactériennes et leurs métabolites. Ces dernières années, les vésicules extracellulaires (VE) bactériennes ou de l’hôtes ont été reconnues comme des médiateurs essentiels de la communication et de la signalisation au sein de l'organisme.
De plus, la capacité de vésicules extracellulaires, provenant de bactéries probiotiques anti-inflammatoires à contrecarrer la pathologie Aβ, le remodelage du SNE et à restaurer les fonctions intestin-cerveau reste à démontrer dans la MA.

Quelques questions abordées dans les études en cours :
1. Aβ affecte-t-il la connectivité neuronale entérique ?
2. Aβ induit-il des dysfonctionnements gastro-intestinaux ?
3. La dysbiose du microbiote peut-elle favoriser la pathologie Aβ entérique ?
4. Par quels mécanismes le microbiote affecte-t-il les fonctions entériques dans la MA ?

5. Comment le microbiote affecte l’amyloidose intestinale ?
6. Quels probiotiques ou métabolites bactériens peuvent améliorer ou prévenir le remodelage intestinal dans la MA ?

Ce grand axe de recherche de notre laboratoire bénéficie de plusieurs financements, notamment des ANR et PEPR (programmes et équipements prioritaires de recherche) au sein du volet « dirigé » de France 2030, dit « Financement des investissement stratégiques ». Valentine Moullé (post-doctorante) coordonne notamment des projets portant sur l’impact de vésicules extracellulaires issue de bactéries probiotiques sur l’amyloïdose intestinale.