Axe 4

Maladies neurodégénératives

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Système nerveux entérique et maladie d'Alzheimer

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La maladie d'Alzheimer (AD) est une maladie neurodégénérative progressive principalement associée à un déclin cognitif. Le vieillissement représente un facteur de risque majeur, sinon le plus important, de développer la AD. Des preuves convergentes provenant à la fois de cohortes à risque génétique et de personnes âgées cliniquement normales suggèrent que le processus physiopathologique de la AD commence des années, voire des décennies, avant le diagnostic de démence clinique. Outre les altérations affectant le cerveau, des preuves croissantes suggèrent la présence de comorbidités gastro-intestinales (GI) telles que la constipation et la diarrhée dans la AD, dont le processus physiopahtologique sous-jacent reste inconnu. Le système nerveux entérique (ENS) est le système nerveux intrinsèque du tractus gastro-intestinal avec des neurones organisés en microcircuits permettant la modulation des fonctions GI par divers neuromédiateurs et facteurs neurotrophiques. Nous avons récemment montré que le facteur neurotrophique EphB2, une molécule clé régulant la connectivité/plasticité des neurones dans le système nerveux central, régule également la connectivité et l'activité des neurones entériques par le contrôle des protéines associées aux synapses. En outre, des altérations de l'ENS et des dysfonctionnements gastro-intestinaux, allant de la perte de neurones à la dysmotilité intestinale en passant par des modifications de l'expression des neuromédiateurs, ont été signalées dans des modèles animaux de la AD. En outre, des dépôts d'amyloïde-β (Aβ), d'Aβ1-40 et d'Aβ1-42, qui sont des formes peptidiques d'Aβ (40 ou 42 résidus de long) principalement impliquées dans la pathologie Aβ cérébrale de la AD, et de sa protéine précurseur βAPP ont été observés dans l'intestin des patients atteints d'AD.
Ainsi, notre recherche se concentre sur l'axe intestin-cerveau avec un intérêt particulier pour l'intestin comme site précoce potentiel de la pathologie Aβ et des altérations de la connectivité neuronale entérique et des conséquences fonctionnelles, en mettant l'accent sur la pathologie AD.

Il est intéressant de noter que de nombreuses études ont mis en évidence le rôle important de la nutrition dans la régulation des fonctions cognitives et digestives. Il est intéressant de noter que le microbiote intestinal et ses métabolites peuvent également avoir un impact sur ces fonctions. Parmi les métabolites d'intérêt figurent les acides gras à chaîne courte (AGCC), produits par la fermentation microbienne anaérobie de fibres alimentaires non digestibles. Ils sont naturellement synthétisés par le microbiote, principalement dans le côlon et leur rôle central non seulement dans le métabolisme neuronal mais aussi dans la modulation des gènes impliqués dans la connectivité neuronale (comme le facteur neurotrophique BDNF) a été récemment mis en évidence. En outre, d'autres études ont montré les effets bénéfiques de vitamines telles que le folate (vitamine B9) dans le vieillissement cérébral physiologique et physiopathologique. Néanmoins, la capacité des AGCS ou des vitamines à prévenir les dysfonctionnements gastro-intestinaux et/ou le déclin cognitif dans la pathologie de la AD et leur mode d'action restent largement inconnus.
Ainsi, notre recherche se concentre sur l'axe intestin-cerveau avec un intérêt particulier pour la dysbiose du microbiote comme modulateur potentiel de la pathologie Aβ entérique dans la AD et les altérations de la connectivité neuronale entérique et ses conséquences fonctionnelles.

 

Quelques questions abordées dans les études en cours :
1. Aβ affecte-t-il la connectivité neuronale entérique ?
2. Aβ induit-il des dysfonctionnements gastro-intestinaux ?
3. La dysbiose du microbiote peut-elle favoriser la pathologie Aβ entérique ?
4. Par quels mécanismes le microbiote affecte-t-il les fonctions entériques dans la AD ?
5. Quels probiotiques ou métabolites bactériens peuvent améliorer ou prévenir le remodelage intestinal dans la AD ?

 

Présentation du projet

Résumé graphique

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Nous utilisons des modèles de souris transgéniques et des cultures de neurones entériques pour étudier les facteurs et voies pathogènes potentiels au niveau moléculaire, cellulaire, du réseau et du comportement. Les modèles de souris sont également utilisés pour développer et évaluer de nouvelles stratégies de traitement. Leur pertinence est évaluée par des études comparatives sur les humains et les tissus post-mortem dans les études cliniques.

Chercheurs / Cliniciens

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Moustapha Cissé
 
+33 2 40 41 11 00
moustapha.cisse@univ-nantes.fr

ITA

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Thibauld Oullier
 
+33 2 40 41 29 50
thibauld.oullier@univ-nantes.fr

Etudiants

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Rodrigue Brossaud
 
+33 2 40 41 11 07
rodrigue.brossaud@etu.univ-nantes.fr

Financements

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Publications

  1. Bodin R, Paillé V, Oullier T, Durand T, Aubert P, Le Berre-Scoul C, Hulin P, Neunlist N, Cissé M. The ephrin receptor EphB2 regulates the connectivity and activity of enteric neurons. J Biol Chem. 2021 Oct 11;297(5):101300. PMID: 34648765.

  2. The transcription factor XBP1 in memory and cognition: Implications in Alzheimer disease.Cissé M, Duplan E, Checler F. Mol Med. 2017 Feb;22:905-917. PMID: 28079229.

  3. The transcription factor XBP1s restores hippocampal synaptic plasticity and memory by control of the Kalirin-7 pathway in Alzheimer model. Cissé M, Duplan E, Lorivel T, Dunys J, Bauer C, Meckler X, Gerakis Y, Lauritzen I, Checler F. Mol Psychiatry. 2017 Nov;22(11):1562-1575. PMID: 27646263

  4. Ablation of cellular prion protein does not ameliorate abnormal neural network activity or cognitive dysfunction in the J20 line of human amyloid precursor protein transgenic mice. Cissé M, Sanchez PE, Kim DH, Ho K, Yu GQ, Mucke L. J Neurosci. 2011 Jul 20;31(29):10427-31. PMID: 21775587.

  5. Reversing EphB2 depletion rescues cognitive functions in Alzheimer model. Cissé M, Halabisky B, Harris J, Devidze N, Dubal DB, Sun B, Orr A, Lotz G, Kim DH, Hamto P, Ho K, Yu GQ, Mucke L. Nature. 2011 Jan 6;469(7328):47-52. doi: 10.1038/nature09635. Epub 2010 Nov 28. PMID: 21113149.

  6. Alzheimer's disease: A prion protein connection. Cisse M, Mucke L. Nature. 2009 Feb 26;457(7233):1090-1. doi: 10.1038/4571090a. PMID: 19242462.

  7. Neprilysin overexpression inhibits plaque formation but fails to reduce pathogenic Abeta oligomers and associated cognitive deficits in human amyloid precursor protein transgenic mice. Meilandt WJ, Cisse M, Ho K, Wu T, Esposito LA, Scearce-Levie K, Cheng IH, Yu GQ, Mucke L. J Neurosci. 2009 Feb 18;29(7):1977-86. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2984-08.2009. PMID: 19228952.