Pathologies neurodéveloppementales

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Croissance et maturation de l'intestin et de l'ENS au cours du développement périnatal

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Présentation du projet

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Suivez nous sur Twitter : @MaximeMMahe

L'utilisation de cellules souches pluripotentes humaines offre de grandes possibilités pour générer des tissus humains. La compréhension du développement intestinal et son application aux cellules souches pluripotentes humaines ont permis au domaine de progresser dans la compréhension du développement intestinal et des maladies gastro-intestinales. Notre laboratoire a développé des systèmes modèles uniques de l'intestin humain dans le but d'étudier la physiopathologie gastro-intestinale. En utilisant des cellules souches pluripotentes humaines, nous avons pu générer un intestin humain réassemblant les caractéristiques intestinales humaines, y compris le système nerveux entérique (ENS). L'utilisation de modèles organoïdes dérivés de iPSCs représente une réelle opportunité d'étendre nos connaissances sur l'effet de l'ENS sur le développement intestinal et vers la compréhension des processus physiopathologiques menant aux neuropathies gastro-intestinales fonctionnelles. En outre, notre laboratoire étudie également les stratégies à venir qui pourraient être utilisées pour créer un intestin entièrement fonctionnel in vitro qui pourrait être utilisé en conjonction avec le microbiote et les nutriments.
 

1) Rôle du système nerveux entérique sur le développement intestinal humain:


Nous étudions comment les cellules progénitrices du SNE, à savoir les cellules de la crête neurale entérique vagale, régulent le destin cellulaire du mésoderme intestinal, y compris la transition entre l'épithélium et le mésoderme et l'engagement de la lignée pour former les tissus musculaires lisses et vasculaires intestinaux. Nous explorons ces processus en physiologie et dans les pathologies gastro-intestinales, notamment la maladie de Hirschsprung. Pour répondre à cette question, nous produisons des organoïdes intestinaux humains à partir de cellules souches pluripotentes avec un ENS développé et des tissus mésenchymateux laminés. La combinaison du séquençage de cellules uniques et des modèles organoïdes nous permet de saisir les processus de développement sous-jacents à la résolution cellulaire.

 

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Organoïdes intestinaux humains dérivés d'iPSC en coculture avec des cellules progénitrices du système nerveux entérique (ENS). Les organoïdes intestinaux humains (HIO) sont des tissus intestinaux humains produits in vitro à partir de la différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes humaines (hPSC). Le modèle HIO peut également inclure des cellules neuro-gliales entériques dérivées de hPSC pour obtenir des organoïdes intestinaux innervés (HIO+ENS).
 

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Atlas cellulaire des organoïdes intestinaux humains dérivés de cellules souches pluripotentes (doctorante : Elise Loffet)

2) La structuration du système nerveux entérique pendant les périodes néonatale et postnatale :


Nous étudions comment l'exposition au contenu luminal (i.e. le microbiote) améliore la maturation de l'ENS et, par conséquent, celle de l'intestin. Les organoïdes GI humains générés à partir de lignées de cellules souches adultes ou pluripotentes constituent une plateforme appropriée pour étudier les interactions microbiote-intestin. Nous caractérisons les changements moléculaires et cellulaires induits par le microbiote sur l'intestin humain in vitro et en utilisant des organoïdes transplantés.

 

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Modélisation métabolique des interactions entre entérocytes et bactéries (doctorante : Anna Lambert)
 

3) Stratégies de bio-ingénierie des tissus gastro-intestinaux humains (organoïdes) :


Nous visons à développer de nouvelles méthodologies d'ingénierie intestinale permettant d'améliorer l'adéquation clinique et d'accroître la fonctionnalité après la transplantation. Nous utilisons des approches de bio-fabrication en 3D en combinaison avec la différenciation de cellules souches pluripotentes pour générer des intestins tubulaires humains et évaluer leur capacité de transplantation à l'aide de modèles murins immunodéprimés uniques.

 

Chercheurs / Cliniciens

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Maxime Mahé
 

+33 2 40 41 28 85
Maxime.Mahe@cchmc.org

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Louise Galmiche
 

louise.galmiche@gmail.com

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ITA

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Lisa Brossard
 

+33 2 40 41 29 50
lisa.brossard@univ-nantes.fr

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Yevgenyia Simon
 

+33 2 40 41 29 50
yevgeniya.simon@univ-nantes.fr

Etudiants

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Elise Loffet
 

+33 2 40 41 11 07
elise.loffet@univ-nantes.fr

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Killian Hillon
 

+33 2 40 41 11 07
killian.hillon@univ-nantes.fr

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Théo Noël
 

theo.noel@univ-nantes.fr

Collaborateurs

Sandrine Faure and Pascal de Santa Barbara – PHYMEDEX Montpellier

Gérard Gradwhol and Nacho Molina– IGBMC Strasbourg

Jean-Yves Hascoët and Luciano Vidal – Ecole Centrale de Nantes

Ignacio Anegon – CRTI Nantes

Nadine Cerf-Bensoussan – IMAGINE Paris

Veerle Melotte – University of Maastricht Netherland

Alexander Mösig – INSPIRE lab Jena, Germany

Michael Helmrath and Jim Wells – CCHMC Cincinnati, USA

Financements

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Publications

Liste complète des publications  :https://www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi/maxime.mahe.1/bibliography/public/

 

-Vales S, Poling HM, Sundaram N, Helmrath MA, Mahe MM. In Vivo Human PSC-Derived Intestinal Organoids to Study Stem Cell Maintenance. Methods Mol Biol. 2020;2171:201-214. doi: 10.1007/978-1-0716-0747-3_12. PMID: 32705643.

-Loffet E, Brossard L, Mahe MM. Pluripotent stem cell derived intestinal organoids with an enteric nervous system. Methods Cell Biol. 2020;159:175-199. doi: 10.1016/bs.mcb.2020.04.012. Epub 2020 May 27. PMID: 32586442.

- Múnera JO, Sundaram N, Rankin SA, Hill D, Watson C, Mahe MM, Vallance JE, Shroyer NF, Sinagoga KL, Zarzoso-Lacoste A, Hudson JR, Howell JC, Chatuvedi P, Spence JR, Shannon JM, Zorn AM, Helmrath MA, Wells JM. Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells into Colonic Organoids via Transient Activation of BMP Signaling. Cell Stem Cell. 2019 May 2;24(5):829. doi: 10.1016/j.stem.2019.04.002. PubMed PMID: 31051135; PubMed Central PMCID: PMC6530774.  

- Cortez AR, Poling HM, Brown NE, Singh A, Mahe MM, Helmrath MA. Transplantation of human intestinal organoids into the mouse mesentery: A more physiologic and anatomic engraftment site. Surgery. 2018 Oct;164(4):643-650. doi: 10.1016/j.surg.2018.04.048. Epub 2018 Jul 30. PubMed PMID: 30072255; PubMed Central PMCID: PMC6326178.  

- Poling HM, Wu D, Brown N, Baker M, Hausfeld TA, Huynh N, Chaffron S, Dunn JCY, Hogan SP, Wells JM, Helmrath MA, Mahe MM. Mechanically induced development and maturation of human intestinal organoids in vivo. Nat Biomed Eng. 2018 Jun;2(6):429-442. doi: 10.1038/s41551-018-0243-9. Epub 2018 Jun 4. PubMed PMID: 30151330; PubMed Central PMCID: PMC6108544. (Corresponding author) 

- Mahe MM, Brown NE, Poling HM, Helmrath MA. In Vivo Model of Small Intestine. Methods Mol Biol. 2017;1597:229-245. doi: 10.1007/978-1-4939-6949-4_17. PubMed PMID: 28361322; PubMed Central PMCID:  PMC5559894.

- Workman MJ, Mahe MM*, Trisno S, Poling HM, Watson CL, Sundaram N, Chang CF, Schiesser J, Aubert P, Stanley EG, Elefanty AG, Miyaoka Y, Mandegar MA, Conklin BR, Neunlist M, Brugmann SA, Helmrath MA, Wells JM. Engineered human pluripotent-stem-cell-derived intestinal tissues with a functional enteric nervous system. Nat Med. 2017 Jan;23(1):49-59. doi: 10.1038/nm.4233. Epub 2016 Nov 21. PubMed PMID: 27869805; PubMed Central PMCID: PMC5562951. (*Co-first author) (Nature Medicine Journal Cover)

- Finkbeiner SR, Hill DR, Altheim CH, Dedhia PH, Taylor MJ, Tsai YH, Chin AM, Mahe MM, Watson CL, Freeman JJ, Nattiv R, Thomson M, Klein OD, Shroyer NF, Helmrath MA, Teitelbaum DH, Dempsey PJ, Spence JR. Transcriptome-wide Analysis Reveals Hallmarks of Human Intestine Development and Maturation In Vitro and In Vivo. Stem Cell Reports. 2015 Jun 3. pii: S2213-6711(15)00122-8. doi: 10.1016/j.stemcr.2015.04.010. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26050928; PubMed Central PMCID: PMC4471827.  

- Mahe MM, Sundaram N, Watson CL, Shroyer NF, Helmrath MA. Establishment of human epithelial enteroids and colonoids from whole tissue and biopsy. J Vis Exp. 2015 Mar 6;(97). doi: 10.3791/52483. PubMed PMID: 25866936; PubMed Central PMCID: PMC4401205.  

- Watson CL, Mahe MM*, Múnera J, Howell JC, Sundaram N, Poling HM, Schweitzer JI, Vallance JE, Mayhew CN, Sun Y, Grabowski G, Finkbeiner SR, Spence JR, Shroyer NF, Wells JM, Helmrath MA. An in vivo model of human small intestine using pluripotent stem cells. Nat Med. 2014 Nov;20(11):1310-4. doi: 10.1038/nm.3737. Epub 2014 Oct 19. PubMed PMID: 25326803; PubMed Central PMCID: PMC4408376. (*Co-first author) (Nature Medicine Journal Cover)